Хинолони: механизъм на действие и класификация

Хинолоните са група от синтетични фармакологични средства с бактериостатично и бактерицидно действие, широко използвани при лечението на инфекции, както в хуманната, така и във ветеринарната медицина. Това е лекарство, синтезирано изцяло в лабораторията.

Това го отличава от класическите антибиотици като пеницилин, където цялата молекула (пеницилин) или голяма част от него (полусинтетични пеницилини) се произвежда от живо същество (в случай на пеницилин, гъбичка). Хинолоните се използват от 60-те години на ХХ век и се развиват през десетилетията.

В рамките на тази еволюция са въведени промени в неговата молекулярна структура, повишавайки нейната ефективност, увеличавайки нейната мощност и разширявайки спектъра на действие.

Хинолоните са разделени на няколко «поколения», всеки от които се различава от предишния чрез фини промени в структурата си, но с голямо влияние в клиничните си приложения.

Механизъм на действие

Хинолоните проявяват бактерицидното си действие, като пречат на дублирането на ДНК в бактериалните клетки.

За да бъдат жизнеспособни бактериите, е необходимо постоянно дублиране на ДНК, за да се позволи бактериална репликация. Също така е от съществено значение веригите на ДНК да се отделят почти постоянно, за да позволят транскрипцията на РНК и следователно, синтеза на различни съединения, които са от съществено значение за живота на бактериите.

За разлика от еукариотните клетки на висшите организми, където ДНК се развива по-рядко, в бактериалните клетки това е процес, който протича постоянно; следователно, чрез намеса в механизмите, които регулират процеса, е възможно да се елиминира клетъчната жизнеспособност.

За да се постигне това, хинолоните взаимодействат с два основни ензима в репликацията на ДНК: топоизомераза II и топоизомераза IV.

Инхибиране на топоизомераза II

По време на процеса на репликация на ДНК структурата на двойната спирала се разгъва по сегменти. Това генерира, че извън зоната, в която се отделя молекулата, се образуват "суперспирали".

Нормалното действие на топоизомераза II е да "отреже" двете нишки на ДНК в точката, където се формира положително суперспирализиране, въвеждайки сегменти от ДНК с отрицателно суперспирализиране, за да се облекчи напрежението в молекулната верига и да се поддържа неговата топология. Нормално.

В точката, където се въвеждат нишките с отрицателни завои, лигазата действа, която е способна да свързва двата края на изрязаната верига посредством АТР-зависим механизъм.

Именно в тази част от процеса хинолоните упражняват своя механизъм на действие. Хинолонът е вмъкнат между ДНК и лигазния домен на топоизомераза II, като установява молекулярни връзки с двете структури, които буквално "блокират" ензима, който го предпазва от повторно поставяне на ДНК.

Фрагментация на ДНК веригата

По този начин ДНК веригата - която трябва да бъде непрекъсната, за да бъде жизнеспособна клетката - започва да се фрагментира, правейки клетъчната репликация, ДНК транскрипцията и синтеза на съединенията от клетката невъзможна, което в крайна сметка води до лизис (унищожаване).

Свързването с топоизомераза II е основният механизъм на действие на хинолоните срещу грам-отрицателни бактерии.

Въпреки това, въвеждането на химични модификации в последните поколения на това лекарство позволи развитието на молекули с активност срещу грам-положителни бактерии, въпреки че в тези случаи механизмът на действие се основава на инхибирането на топоизомераза IV.

Инхибиране на топоизомераза IV

Подобно на топоизомераза II, топоизомераза IV е в състояние да отделя и отрязва двойната спирала на ДНК, но в този случай не се въвеждат сегменти с отрицателно навиване.

Топоизомераза IV е жизненоважна при бактериите, които са отрицателни за дублирането на клетките, тъй като ДНК на "дъщерната бактерия" остава свързана с тази на "майчината бактерия", тъй като е функция на топоизомераза IV да отдели двете вериги в точната точка, която позволява че и двете клетки (прародители и дъщери) имат две точно еднакви копия на ДНК.

От друга страна, топоизомераза IV също спомага за елиминиране на супер-ролките, получени чрез разделяне на нишките на ДНК, въпреки че не въвеждат нишки с отрицателни завои.

Чрез намеса в действието на този ензим, хинолоните не само инхибират дублирането на бактериите, но и водят до смъртта на бактериите, в които се натрупва дълга нишка нефункционална ДНК, което прави невъзможно спазването на неговите жизнени процеси.

Това е особено полезно срещу грам-положителни бактерии; следователно, интензивна работа е направена за разработване на молекула, способна да се намесва с действието на този ензим, нещо, което е постигнато в трети и четвърто поколение хинолони.

Класификация на хинолони

Хинолоните се разделят на две големи групи: не-флуорирани хинолони и флурохинолони.

Първата група е известна също като хинолони от първо поколение и има химическа структура, свързана с налидиксова киселина, която е тип молекула от този клас. От всички хинолони, те са тези, които имат най-ограничен спектър на действие. В момента те обикновено се предписват рядко.

Във втората група са всички хинолони, които имат флуорен атом в позиция 6 или 7 на хинолиновия пръстен. Според тяхното развитие, те се класифицират на втори, трети и четвърто поколение хинолони.

Хинолоните от второ поколение имат по-широк спектър от хинолоните от първо поколение, но все още са ограничени до грам-отрицателни бактерии.

От друга страна, хинолоните от трето и четвърто поколение имат за цел да имат ефект върху грам-положителните микроби, така че имат по-широк спектър от предшествениците си.

По-долу е даден списък на хинолоните, които принадлежат на всяка от групите. На първо място в списъка е антибиотичният тип на всеки клас, т.е. най-известният, използван и предписан. В останалите позиции се наричат ​​по-малко известните молекули от групата.

Хинолони от първо поколение

- Nalidixic acid.

- Оксолинова киселина.

- Пипемидинова киселина.

- Циноксацин.

Хинолоните от първото поколение в момента се използват само като уринарни антисептици, тъй като техните серумни концентрации не достигат бактерицидни нива; следователно те играят важна роля в превенцията на инфекциите на пикочните пътища, особено когато те ще изпълняват процедурите за измерване.

Хинолони от второ поколение

- Ципрофлоксацин (може би най-широко използваният хинолон, особено при лечение на инфекции на пикочните пътища).

- Офлоксацин

Ципрофлоксацин и офлаксин са двата основни представители на хинолоните от второ поколение с бактерициден ефект, както в уринарния тракт, така и в системната среда.

Ломефлоксацин, норфлоксацин, пефлоксацин и руфлоксацин също са част от тази група, въпреки че се използват по-рядко, тъй като тяхното действие се ограничава главно до пикочните пътища.

В допълнение към активността срещу грам-отрицателните бактерии, хинолоните от второ поколение също имат ефект срещу някои ентеробактерии, стафилококи и до известна степен срещу pseudomonas aeruginosa.

Хинолони от трето поколение

- Левофлоксацин (известен като един от първите хинолони с действие срещу стрептококи и формално показан при респираторни инфекции).

- Балофлоксацин.

- Темафлоксацин.

- Паксуфлоксацин.

В тази група антибиотици се дава активност срещу грам-положителни, като се жертва малко активността спрямо грам-отрицателните.

Четвърто поколение хинолони

Типът антибиотик от тази група е моксифлоксацин, който е проектиран с цел да се комбинира в едно лекарство класическата активност срещу грамотрица от първото и второто поколение флуорохинолони с анти-грам-позитивната активност на третото поколение.

Гатифлоксацин, клинафлоксацин и пралифлоксацин са разработени заедно с моксифлоксацин; всички те са широкоспектърни антибиотици със системна активност срещу грам-отрицателни, грам-положителни (стрептококи, стафилококи), атипични бактерии (хламидия, микоплазма) и дори p. Aeruginosa.