Синдром на Noonan: Симптоми, причини, лечение

Синдромът на Noonan (SN) е генетично заболяване, тъй като се предава от баща на син, което е с автозомно доминантно моногенно наследство. Това означава, че само с един родител, съдържащ засегнатия ген, детето може да развие болестта. (Atilano, Santomé, Galbis, 2013).

Благодарение на последните постижения, успяхме да открием гените, участващи в това заболяване, както и други съпътстващи ги. Най-новите изследвания каталогизират синдрома на Нунан като подтип в широк спектър от заболявания, наречени "семейство на невро-кардио-фациално-кожни синдроми". Неврофиброматоза тип 1, сърдечно-кожен синдром или синдром на Костело, наред с други, също са част от тази категория.

Жаклин Нунан е педиатричен кардиолог, който изследва редица пациенти с вродени сърдечни заболявания.

През 1963 г. той публикува "Асоциирани не-сърдечни малформации при деца с вродена сърдечна болест", където подробно описва група деца, които имат характерен лицеви фенотип, къс ръст и малформации в гръдната кухина, в допълнение към сърдечните проблеми. Тези деца страдаха от това, че a posteriori ще се нарича синдром на Noonan .

Въпреки това, първо се нарича "Търнър на мъжките", мислейки, че това е синдром на Търнър, докато не се установи, че последният възниква от промени в половите хромозоми.

Ученик на Жаклин Нунан, д-р Джон Опиц, започнал да използва термина "синдром на Нунан", когато открил у децата същите черти, които преди това описал в работата си.

Така през 1971 г. тази деноминация започва да се признава официално. Учените постепенно осъзнават разликите между това разстройство и други партньори и са направени различни диагнози.

Вече през 90-те години се открива област от генома, която изглежда влияе върху произхода на синдрома на Нунан, което улеснява диференциацията му като разстройство, независимо от други състояния, с които е объркан.

Благодарение на няколко изследвания, маркери бяха открити в област на хромозома 12, наречена NS1, а по-късно беше установено, че това заболяване е генетично хетерогенно (Atilano, Santomé, Galbis, 2013). Малко по малко те дефинираха повече гени и техните продукти, които са свързани с признаците и симптомите, които ще опишем тук.

преобладаване

Приблизително е известно, че се появява между 1 от 1000 или 2500 живородени в цял свят. То засяга и двата пола еднакво (McGovern, 2015).

Според Ballesta-Martínez (2010) делът на случаите на синдром на Noonan все още не е известен, но семейните случаи са документирани между 30 и 75%. В последното предаването е основно майчино, докато мутацията на предаването на алелите е обикновено от бащата.

каузи

Механизмът, който обяснява началото на този синдром, все още не е напълно изяснен. Изглежда, че е свързан с мутации в сигналните пътища за трансдукция на RAS, MEK, RAF и ERK гените; които имат съществена роля в клетъчната пролиферация.

50% от пациентите също имат мутации в гена PTPN11, докато 13% ги имат в гена SOS1 и между 5 и 17% от случаите се появяват в гена RAF1. По-рядко, мутации са открити и в гените NRAS, KRAS, BRAF и MAP2K1 (McGovern, 2015).

демонстрации

Формата, в която тя се изразява, може да бъде много променлива (Ballesta-Martínez, 2010). Синдромът на Noonan започва да се проявява от раждането, въпреки че възрастта влияе върху лицевия фенотип. Така че е по-очевидно в детството и отново се омекотява, когато достигне зряла възраст (McGovern, 2015).

- Нисък размер (съществуващ при около 80% от пациентите), ставайки по-забележим в юношеството.

- Вродена сърдечна болест: те се появяват при 80% от пациентите. Тя е свързана с деформация на гръдния кош, клапна белодробна стеноза и хипертрофична кардиомиопатия при други състояния.

- По отношение на неврологичните аспекти, тя може да бъде намерена при тези пациенти: нарушения на припадъците, хипотония или периферна невропатия.

- В някои случаи (приблизително 25%) може да се появи интелектуален дефицит. Въпреки че обикновено те са малко под средните, с коефициент на интелигентност 86.1 (средната стойност е между 90 и 110 точки).

- Психомоторно забавяне.

- Краниофациален дисморфизъм, като хипертелоризъм (прекомерно отделяне на околните орбити) и повишен носов мост.

- Палебрайни фисури, наклонени надолу.

- Проблеми с езиковата артикулация: повлияни от морфологията на небцето (вкуса на небцето), проблеми със зъбите и лош контрол на езика.

- Къса и нагъната врата.

- Страбизъм и рефракционни грешки (зрителни проблеми, причинени от промени във формата на очите, характерни за този синдром).

- Амблиопия или мързеливо око.

- Аномалии във външното ухо, които могат да включват ниско поставени уши, въртящи се подложки за ухо, изпъкнали уши или дебела спирала.

- Загуба на слуха

- Скелетни изменения (Ballesta Martínez, 2010). Способност за представяне на сколиоза или гръден кош в кила, което вероятно води до това, че белите дробове и сърцето на индивида не работят правилно и по-лесно се уморяват.

- Честа е хипермобилност на ставите, присъстваща в повече от 50% от засегнатите.

- Хеморагична диатеза или по-голяма лекота при кървене. Приблизително 55% от засегнатите. Възможни са и промени в коагулацията и функцията на тромбоцитите (Ballesta-Martínez, 2010).

- При 25% от пациентите може да възникне хепатоспленомегалия (увеличена далака и черния дроб).

- генитоуринарни ефекти: като крипторхизъм при мъжете, което означава, че тестисите не се спускат напълно през цялото развитие. Приблизително при 10% от пациентите може да има промени в бъбреците.

- Проблеми в кожата: като лимфед, при който кожата изглежда възпалена или сгъната в резултат на натрупване на лимфа в подкожната тъкан. Те също така представят, в 67%, изключителни подложки в пръстите на ръцете и краката; или фоликуларна кератоза (груба кожа) с 14%. Могат да се наблюдават и петна от Nevus, lentigines или "café con leche".

- Niemczyk et al предложиха през 2015 г. значителна част от децата с Noonan синдром да са показали инконтиненция на урина през деня (36, 4%), нощна енуреза (27, 3%) и фекална инконтиненция (11, 1%). Нещо, което изглежда изчезва при пристигането на пубертета.

Как се открива?

Основен ранен знак е размерът на бебето при раждането, тъй като те обикновено са малко по-малки от средните. Както ще видим по-късно, теглото може да бъде по-високо в някои случаи поради съпътстващата лимфна дисплазия (Ballesta-Martínez, 2010).

Първо, засегнатите от този синдром трябва да преминат през задълбочена оценка, за да се определи съществуването и / или аспектите на болестта. Подробно неврологично, физическо и генетично изследване е от съществено значение. Препоръчват се следните тестове:

- Внимателна фамилна анамнеза: проучване дали има други предишни случаи на вродена сърдечна болест, кратък ръст, необичайни черти на лицето или умствено изоставане в родителите или братята и сестрите на засегнатите.

- Оценка на нивото на развитие: определете дали има закъснения. Полезно е да се преминат тестове, които разглеждат интелектуалния коефициент (IQ).

- Рентгенови лъчи на гърдите и гърба .

- Сърдечна оценка с електрокардиография и ехокардиография: важно е да се консултирате с кардиолог, ако се подозира съществуването на този синдром.

- Офталмологични и аудиологични тестове .

- Бъбречен ултразвук .

- Магнитна резонанс на мозъка и цервикална, ако има неврологични симптоми.

- Панел за кръвосъсирване .

- Един от начините за потвърждаване на диагнозата може да бъде чрез провеждане на ДНК тест на известните гени, причинители.

Трябва да се отбележи, че не трябва да се бърка със: синдром на Костело, синдром на Търнър, LEOPARD, фетален алкохолен синдром, синдром на Уилямс или забавяне на растежа (McGovern, 2015).

усложнения

- В пренаталната фаза обичайното е, че няма усложнения. Въпреки това, в някои по-тежки случаи могат да се появят полихидрамини (липса на абсорбция от плода на околоплодната течност, оставащи твърде много); фетален оток, кистозна хигрома (тумор, който се ражда в главата или шията) или пулмонарна клапна дисплазия.

- Малко увеличение на риска от развитие на рак, тъй като има мутации в RAS гена и в PTPN11, които са свързани както с Noonan синдрома, така и с появата на някои видове рак.

- Вероятност за развитие на миелопролиферативно нарушение и миеломоноцитна левкемия.

Първата причина за смъртността от това заболяване зависи от съществуването и вида на вродените съдови заболявания.

- Може да бъде свързано с ниско самочувствие или депресия (Ballesta-Martínez, 2010).

лечение

Лечението на синдрома Noonan ще зависи от симптомите, които се появяват и тяхната тежест. Интервенцията е насочена основно към:

- Лечение на сърцето: важно е сърдечната функция да се изследва периодично. За облекчаване на сърдечните проблеми се използват нормално ефективни лекарства. Ако участието включва клапаните на сърцето, хирургията може да е подходяща.

- Лечение за забавяне на растежа или психомоторни проблеми: в много случаи нивата на растежен хормон са под нормалните, поради което е доказано, че терапията със соматропин е ефективен ( Norditropin).

Romano at al. (1996) изследва отговора на хормона на растежа при деца с този синдром в продължение на около 4 години, като отбелязва, че има значително подобрение във височината, дори половината от участниците в зряла възраст надвишават очакваната височина.

Първоначално се смяташе, че се подобрява само при пациенти без мутация в PTPN11, но доказателствата показват, че продължителната му употреба е полезна при всички пациенти.

- Адекватна храна: защото този синдром често причинява проблеми в храната на индивида. При новороденото може да се наложи имплантиране на назогастрална тръба или гастростомия.

- Отнасяйте се към трудностите в ученето: с персонализирани образователни програми, адаптирани към детето. Ако се открие от много ранна възраст, от съществено значение е да се стимулира чрез създаване на обогатена среда за него.

- Хирургия на очите: важно е да се правят изпити поне веднъж на всеки две години, тъй като в това състояние често има проблеми със зрението. В някои случаи, като катаракта, може да се наложи операция.

- Лекувайте ненормално кървене: за да направите това, трябва да избягвате ацетилсалицилова киселина (аспирин) и продукти, които я съдържат. В зависимост от условията на всеки човек, лекарят може да предпише лекарства за регулиране на съсирването на кръвта.

- Подобряване на лимфните проблеми: въпреки че симптомът не е толкова често срещан, необходимо е да го вземете предвид, тъй като, имайки различни причини във всеки засегнат, може да е сложно да се установи правилно лечение.

В случай, че течността се натрупва около белите дробове и сърцето, може да е необходимо да се вкара тръба в гърдите, за да се отцеди течността. Ако проблемът продължава, трябва да се използва операция.

- Решаване на промени в гениталния и пикочния тракт: ако проблемът е около тестисите, които не са спуснали, вероятно ще бъде препоръчана операция. Препоръчително е да направите тази опция преди детето да започне училище.

Ако е инфекция на пикочните пътища, лекарят ще Ви предпише необходимите антибиотици. За разлика от това, ако говорим за неизправност на тестисите, може да се използва заместване с тестостерон.

Понастоящем съществуват много организации и асоциации, които предлагат подкрепа на засегнатите и семействата с синдром на Нунан, като испанската асоциация на синдрома Нунан, гражданското сдружение на синдрома Нунан в Аржентина или асоциацията на синдрома на Нунан в Кантабрия. само някои.

предотвратяване

Тъй като това заболяване е генетично, превенцията се фокусира върху този аспект. Има случаи, при които мутации се появяват за първи път (de novo случаи), но те обхващат по-малко от 1% и все още не е известно точно какви фактори го задействат.

Засегнатият пациент ще има 50% риск при всяка бременност да предаде това заболяване на тяхното потомство, така че лицето трябва да знае тази информация, когато обмисля отглеждането на семейство. Ако е открит молекулен дефект, може да се извърши пренатално генетично изследване при бъдещи бременности.

Най-важното нещо е да се открият симптомите възможно най-скоро, особено ако вече има фамилна анамнеза за този синдром.