Сфингозин: синтез, структура, функции и заболявания

Сфингозинът е сложен аминоалкохол от голямо значение, тъй като той е прекурсорен компонент на сфинголипидите като цяло. Най-важните сложни фосфолипиди или сфинголипиди са сфингомиелин и гликосфинголипиди. Те изпълняват специфични функции за запазване на структурата на мембраните на нервните клетки, позволявайки да изпълняват функциите си.

Общото за всички сфинголипиди е, че те се образуват със същото основно вещество, керамида, който се състои от сфингозин плюс ацетил КоА, поради което се нарича още N-ацилсфингозин.

В рамките на сложни фосфолипиди, сфингомиелинът е един от най-важните и обилни в мозъка и нервната тъкан. Основно се открива като съставна част на миелиновата обвивка, която покрива нервите.

Докато гликосфинголипидите са сфинголипиди, които съдържат глюкоза. Сред най-известните са цереброзидите (галактоцереброзид и глюкоцереброзид) и ганглиозидите. Тези последни се намесват в предаването на нервните импулси, защото те съответстват на нервните окончания.

Има и други, като globidos и sulfatides, които са част от плазмените мембрани на целия организъм, които са важни като мембранни рецептори.

синтез

Аминоалкохолният сфингозин се синтезира в ендоплазмения ретикулум. Процесът на синтез се осъществява, както следва:

Аминокиселинният серин, веднъж активиран чрез свързване с пиридоксал фосфат в присъствието на манганови йони, се свързва с палмитоил-CoA, за да образува 3-кетоесфинганин. Тази реакция освобождава CO ₂ .

Сфингозинът се образува след два редуциращи етапа. Ензимът 3-кетоесфинганин редуктаза се намесва в първия. Тази реакция използва NADPH като Н + донор, образувайки дихидросфингозин.

Във втория етап ензимът сфинганин редуктаза действа с участието на флавопротеин, където се получава сфингозин.

От друга страна, сфингозинът може да бъде синтезиран чрез катаболизма на сфинголипидите. Например, когато сфингомиелин се хидролизира, се получават мастни киселини, фосфорна киселина, холин и сфингозин.

структура

Химичното наименование на аминоалкохолния сфингозин е 2-амино-4-октадецен-1, 3-диол. Химичната структура може да бъде описана като въглеводородна верига, съставена от общо 18 въглеродни атома, с амино и алкохолна група.

функции

списулозиновите

При нормални условия сфингозинът, произведен чрез катаболизма на сфинголипидите, се използва повторно за обновяване и образуване на нови сфинголипиди.

Сфингозинът се намесва в процесите на клетъчно метаболитно регулиране, свързано с липидни сигнални пътища, като извънклетъчен медиатор, действащ върху протеин киназа С, която контролира ензимите, включени по време на процеса на клетъчен растеж и смърт.

Той също така действа като втори вътреклетъчен пратеник. Това вещество е в състояние да спре клетъчния цикъл, предизвиквайки клетката до програмирана клетъчна смърт или апоптоза.

Благодарение на тази функция, той предизвиква интерес у изследователите като терапия на рак, заедно с фактора на туморна некроза α.

Увеличаването на разграждането на сфингомиелините води до натрупване на сфинганин и сфингозин (сфингоидни бази). Тези вещества във високи концентрации инхибират правилното функциониране на клетъчните мембрани.

Това натрупване на сфингозин може да настъпи в случаи на отравяне при консумация на зърна, заразени с фумонизини, тип микотоксини, произведени от гъби от рода Fusarium по време на съхранение.

Фумонизин инхибира ензима церамид синтетаза, което води до образуването на церамид (N-ацил сфингозин).

В същото време не позволява синтеза на сфингомиелин, следователно сфингозинът заедно със сфиганина се концентрира твърде много, което води до неблагоприятни ефекти.

Получено от сфингозин (сфингозин 1-фосфат)

От фосфорилирането на сфингозин с два ензима (сфингозин киназа 1 и сфингозин киназа 2) се образува неговото производно, наречено сфингозин 1-фосфат.

Сфингозин 1-фосфат има противоположен ефект спрямо неговия предшественик. Той стимулира клетъчния растеж (митогенен), предотвратявайки дори апоптозното действие на някои лекарства, използвани в терапията срещу рак, т.е. неговото действие е антиапоптотично.

Това вещество е открито във високи концентрации в различни злокачествени процеси и туморни тъкани. В допълнение, има преувеличена експресия на рецепторите на това липидно вещество.

От друга страна, сфингозин 1-фосфатът заедно с церамид 1-фосфат действа в регулацията на имунните клетки, свързвайки се към специфичните рецептори, присъстващи в споменатите клетки.

Особено лимфоцитите представляват този тип рецептори, привлечени от присъствието на сфингозин 1-фосфат. По такъв начин, че лимфоцитите напускат ганглиите, отиват в лимфата и по-късно в кръвообращението.

След това те се концентрират върху мястото, където се синтезира сфинголипид и така участват във възпалителните процеси.

След като лимфоцитите се свържат с веществото чрез неговия рецептор и индуцират клетъчен отговор, те интернализират рецепторите, или да ги рециклират, или да ги унищожат.

Това действие е наблюдавано от изследователи, които са разработили вещества, подобни на сфингозин 1-фосфат, за да заемат специфични рецептори, за да стимулират интернализацията и унищожаването на рецептора, без да предизвикват клетъчно активиране и по този начин намаляват имунния отговор.

Този тип субстанция е особено полезна като имуносупресивна терапия при автоимунни заболявания като множествена склероза.

Заболявания, причинени от дефицит на сфингозин

Липогрануломата на Farber или болестта на Farber

Това е рядко заболяване с автозомно-рецесивен наследствен характер, много рядко, като в световен мащаб са съобщени само 80 случая.

Причината за заболяването е мутация на ASAH1 гена, който кодира киселинния лизозомна керамидазна ензим. Функцията на този ензим е да хидролизира керамида и да го превръща в сфингозин и мастни киселини.

Липсата на ензим причинява натрупване на керамид, дефицит, който се проявява през първите месеци от живота (3 - 6 месеца). Заболяването не се проявява по същия начин във всички засегнати лица, като се наблюдават леки, умерени и тежки случаи.

Леките случаи имат по-дълга продължителност на живота, достигайки юношество и дори зряла възраст, но тежката форма винаги е фатална в началото на живота.

Сред най-често срещаните клинични прояви на заболяването са: силна дрезгавост, дължаща се на участие в ларинкса, която може да доведе до афония поради възпаление на гласните струни, дерматит, скелетна деформация, болка, възпаление, парализа, неврологично увреждане или умствена изостаналост.

В тежки случаи може да се появят фетални хидропи, хепатоспленомегалия, летаргия и грануломатозни инфилтрации в белите дробове и органите на ретикулоендотелната система като далака и черния дроб, с много кратка продължителност на живота.

За случаи с по-дълга продължителност на живота няма специфично лечение, само симптомите се лекуват.